Вопросы применения биологической терапии при атопическом дерматите: акцент на дупилумаб

Атопический дерматит (АД) существенно снижает  качество жизни пациентов. Поражение кожи, зуд и дисфункция сна приводит к нарушениям социальной адаптации и работоспособности.

Для  терапии тяжелого  АД  используются  системные иммуносупрессоры.  В  случае отсутствия сопутствующих аллергических заболеваний при любой стадии АД в виде монотерапии или в сочетании с топическими стероидами применение антигистаминных и антилейкотриеновых препаратов не рекомендовано вследствие их неэффективности. Из системных препаратов для терапии тяжелого АД с 12 лет рассматривается также назначение биологической терапии — анти-IL4Rα. Дупилумаб обладает благоприятным профилем эффективности (исследование LIBERTY and ADOL): к 12–16 неделе  у детей  примерно у 80%  пациентов индекс  EASI  уменьшается вдвое, примерно половина пациентов имеют EASI<75% от исходных значений. Препарат в рекомендованных дозах  — 200 мг каждые 2 недели (≤60 кг; ≤18 лет)  или 300 мг каждые 2 недели — способствовал снижению поражения кожи, зуда  и достоверно  улучшал качество жизни  пациентов. Серологические маркеры аллергии (IgE,  периостин, хемокин CCL17) снижались на фоне применения дупилумаба.

Проведенные исследования безопасности (CHRONOS)  показали отсутствие серьезных побочных эффектов и снижение частоты кожных  инфекций и герпетической экземы  при применении дупилумаба, но незначительное возрастание  частоты нетяжелых респираторных заболеваний и конъюнктивита. Конъюнктивит не был причиной отмены препарата по данным исследований. При сочетании дерматита с бронхиальной астмой  дупилумаб способствует улучшению течения обоих заболеваний.

Другие моноклональные антитела (омализумаб, реслизумаб, меполизумаб, бенрализумаб) не эффективны при АД. Циклоспорин А (ЦсА) в дозе  2.5–5 мг/кг/сут. обладает сопоставимой эффективностью с дупилумабом в первые недели назначения, а затем  результаты ЦсА  становятся хуже.  Вследствие системных побочных эффектов ЦсА редко   назначается  более   8  недель.   Системные  стероиды  могут   назначаться  коротким  курсом   при   сильных обострениях (0,5–1 мг/кг/сут ≈ 1 нед.).

Долговременный  профиль  «безопасность —  эффективность»  лучше   у  дупилумаба,  чем  у  других  системных лекарственных средств.  Препарат используется при  любом  фенотипе дерматита, независимо от  повышения сывороточного IgE.

1. Smolkin Y.S., Balabolkin I.I., Gorlanov I.A. et al. Consensus document APAIR: atopic dermatitis in children — update 2019 (short version). Part 1. Allergol Immunol Pediatr. 2020; 60 (1): 4–25. doi:10.24411/2500-1175-2020-10001

2. Furue M., Chiba T., Tsuji G. et al. Atopic dermatitis: immune deviation, barrier dysfunction, IgE autore-activity and new therapies. Allergol Int. 2017; 66 (3): 398–403. doi:10.1016/J.ALIT.2016.12.002

3. Tsakok T., Marrs T., Mohsin M. et al. Does atopic dermatitis cause food allergy? A systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137(4). doi:10.1016/j.jaci.2015.10.049

4. Cabanillas B., Brehler A.C., Novak N. Atopic dermatitis phenotypes and the need for personalized medicine. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017; 17 (4): 309–315. doi:10.1097/ACI.0000000000000376

5. Eyerich S., Metz M., Bossios A., Eyerich K. New biological treatments for asthma and skin allergies. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2019; (June 2019): 546–560. doi:10.1111/all.14027

6. Matterne U., Bцhmer M.M., Weisshaar E., Jupiter A., Carter B., Apfelbacher C.J. Oral H1 antihistamines as ‘add-on’ therapy to topical treatment for eczema. Cochrane Database Syst Rev. Published online January 22, 2019. doi:10.1002/14651858.CD012167.pub2

7. Snast I., Reiter O., Hodak E., Friedland R., Mimouni D., Leshem Y.A. Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Clin Dermatol. 2018; 19 (2): 145–165. doi:10.1007/s40257-017-0324-7

8. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T. et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2018; 32: 657–682. doi:10.1111/jdv.14891

9. Смирнов А.В., Трофименко И.И. Практические вопросы применения циклоспорина в лечении гломерулопатий. Нефрология. 2010; 14 (4): 92–102.

10. Schmitt J., Schmitt N., Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema ? a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2007;0(0):070206173308005-??? doi:10.1111/j.1468-3083.2006.02023.x

11. Камашева Г.Р., Хакимова Р.Ф., Валиуллина С.А. Методы оценки степени тяжести атопического дерматита у детей раннего возраста. Журнал “Земский врач.” 2010; 4: 32–34.

12. Bachert C., Mannent L., Naclerio R.M. et al. Effect of subcutaneous dupilumab on nasal polyp burden in patients with chronic sinusitis and nasal polyposis: A randomized clinical trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2016; 315 (5): 469–479. doi:10.1001/jama.2015.19330

13. Масальский С.С., Калмыкова А.А., Уханова О.П., Климов Л.Я., Разгуляева А.В. Обзор роли периостина — нового биологического маркера при бронхиальной астме. Российский аллергологический журнал. 2014; 6: 5–7.

14. Масальский С.С., Калмыкова А.С., Уханова О.П., Смолкин Ю.С., Маркарова И.В., Такушинова Ф.М. Использование сывороточного периостина в качестве маркера обострений астмы у детей. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2018; 4 (55): 37–48. doi:10.1016/j.jaci.2018.11.006

15. Mishra S.K., Wheeler J.J., Ji R.-R., Ko M.-C. Correspondence TO. Periostin Activation of Integrin Receptors on Sensory Neurons Induces Allergic Itch. Published online 2020. doi:10.1016/j.celrep.2020.03.036

16. Hamilton J.D., Chen Z., Beck L.A. et al. 1066 Biomarkers CCL17/TARC and total IgE do not predict clinical response to dupilumab in atopic dermatitis (AD): A post hoc analysis of pooled phase 3 data (SOLO 1 & 2). J Invest Dermatol. 2018; 138 (5): S181. doi:10.1016/j.jid.2018.03.1079

17. Normansell R., Walker S., Milan S.J., Walters E.H., Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 2014(1). doi:10.1002/14651858.CD003559.pub4

18. Eyerich S., Metz M., Bossios A., Eyerich K. New biological treatments for asthma and skin allergies. 2020; (June 2019): 546–560. doi:10.1111/all.14027

19. Ukhanova O.P., Dzhabarova A.A., Sivun I.V., Burindina E.I. Perspectives of Genetically Engineered Therapy in Severe Seasonal Allergic Rhinitis. Bull Contemp Clin Med. 2018; 11 (2): 36–40. doi:10.20969/vskm.2018.11(2).36-40

20. Uysal P., Eller E., Mortz C.G., Bindslev-Jensen C. An algorithm for treating chronic urticaria with omalizumab: Dose interval should be individualized. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (3). doi:10.1016/j.jaci.2013.10.015

21. Wang H.H., Li Y.C., Huang Y.C. Efficacy of omalizumab in patients with atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138 (6): 1719–1722.e1. doi:10.1016/j.jaci.2016.05.038

22. Prussin C., Mathur S., Roufosse F. Targeting the interleukin-5 Pathway for Treatment of eosinophilic Conditions Other than Asthma. Article. 2018; 5: 1. doi:10.3389/fmed.2018.00049

23. Weinstein S.F., Katial R., Jayawardena S. et al. Efficacy and safety of dupilumab in perennial allergic rhinitis and comorbid asthma. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142 (1): 171–177.e1. doi:10.1016/j.jaci.2017.11.051

24. Guttman-Yassky E., Bissonnette R., Ungar B. et al. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143 (1): 155–172. doi:10.1016/j.jaci.2018.08.022

25. Paller A.S., Bansal A., Simpson E.L. et al. Clinically Meaningful Responses to Dupilumab in Adolescents with Uncontrolled Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Post-hoc Analyses from a Randomized Clinical Trial. Am J Clin Dermatol. 2020; 21 (1): 119–131. doi:10.1007/s40257-019-00478-y

26. Simpson E.L., Bieber T., Guttman-Yassky E. et al. Two Phase 3 Trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2016; 375 (24): 2335–2348. doi:10.1056/NEJMoa1610020

27. Gooderham M.J., Hong H.C. ho, Eshtiaghi P., Papp K.A. Dupilumab: A review of its use in the treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2018; 78 (3): S28–S36. doi:10.1016/j.jaad.2017.12.022

28. Carugno A., Raponi F., Locatelli A.G. et al. No evidence of increased risk for COVID‐19 infection in patients treated with Dupilumab for atopic dermatitis in a high‐epidemic area ‐ Bergamo, Lombardy, Italy. J Eur Acad Dermatology Venereol. Published online April 27, 2020:jdv.16552. doi:10.1111/jdv.16552

29. Wollenberg A., Beck L.A., Blauvelt A. et al. Laboratory safety of dupilumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from three phase III trials (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol. Published online 2019: 1120–1135. doi:10.1111/bjd.18434

30. Ariens L.F.M., Gadkari A., Van Os-Medendorp H. et al. Dupilumab versus cyclosporine for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis in adults: Indirect comparison using the Eczema Area and severity index. Acta Derm Venereol. 2019; 99 (10): 851–857. doi:10.2340/00015555-3219

31. Sбnchez-Ramуn S., Eguнluz-Gracia I., Rodrнguez-Mazariego M.E. et al. Sequential combined therapy with Omalizumab and Rituximab: A new approach to severe atopic dermatitis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2013; 23 (3): 190–196.

32. Jacobi A., Antoni C., Manger B., Schuler G., Hertl M. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2005; 52 (3, Pt. 1): 522–526. doi:10.1016/j.jaad.2004.11.022

33. Kabashima K., Furue M., Hanifin J.M. et al. Nemolizumab in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: Randomized, phase II, long-term extension study. J Allergy Clin Immunol. 2018; 142 (4): 1121–1130.e7. doi:10.1016/j.jaci.2018.03.018

34. Guttman-Yassky E., Blauvelt A., Eichenfield L.F. et al. Efficacy and Safety of Lebrikizumab, a High-Affinity Interleukin 13 Inhibitor, in Adults with Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 2b Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatology. 2020; 156 (4). doi:10.1001/jamadermatol.2020.0079

35. Pavord I., Ford L., Corren J. et al. Dupilumab reduces exacerbations and improves lung function in uncontrolled, moderate-to-severe asthma patients regardless of prior exacerbation history in the phase 3 liberty asthma quest study. Thorax. 2018; 73 (Suppl 4): A121–A122. doi:10.1136/thorax-2018-212555.202