Эволюция стандартизации лечебно-диагностических аллергенов, произведенных в России

Аллерген-специфическая иммунотерапия — метод лечения, основанный на формировании индуцированной толерантности у пациентов. В качестве лечебных аллергенов во всем мире чаще всего используются натуральные экстракты.

В статье представлена информация о новых подходах к биологической стандартизации лекарственных препаратов аллергенов для подкожного введения. Установлено, что отечественные аллергены обладают специфической аллергенной активностью, которая была определена на сенсибилизированных пациентах-добровольцах. В РФ применяются собственные единицы — ЕАА (единицы аллергенной активности). 100 000 ЕАА/мл соответствуют размеру уртикария при прик-тестировании, равного 8 мм. Стандартные образцы предприятия (СОП) аллергенной активности пыльцевых аллергенов «Микроген» имеют различную специфическую активность в зависимости от вида аллергена. Серии, поступающие в обращение, имеют аллергенную (специфическую) активность, чаще всего в пределах 150 000 — 200 000 ЕАА/мл.

Контроль специфической активности выпускаемых лекарственных препаратов аллергенов осуществляется методом конкурентного иммуноферментного анализа с использованием специфических сывороток, содержащих IgE-антитела, относительно действующего аттестованного стандартного образца предприятия (СОП).

Кроме того, СОП аллергенной активности препаратов — пыльцевых аллергенов аттестуются по трем дополнительным характеристикам: содержание общего белка (методом Бредфорд); белковый профиль (методом электрофореза в полиакриламидном геле с натрия додецилсульфатом в восстанавливающих условиях); подлинность по наличию главных специфических компонентов — методом вестерн-блот с использованием сывороток, содержащих IgE-антитела к соответствующему аллергену.

В настоящее время в РФ стандартизация лечебно-диагностических аллергенов одновременно ведется по двум показателям: по содержанию белкового азота, выраженному в единицах белкового азота PNU (Protein Nitrogen Unit) и по аллергенной (специфической) активности, выраженной в единицах аллергенной активности (ЕАА/мл). Так как показатель PNU не в полной мере отражает аллергенные (специфические) свойства препарата, то назрела необходимость исключения PNU из показателей качества лекарственных препаратов аллергенов, что повлечет за собой изменения нормативной документации и инструкций к препаратам аллергенов. При оценке аллергенной (специфической) активности аллергенов в данный момент рекомендуется ориентироваться на единицы ЕАА.

Постоянство состава и представленность белков в препарате обеспечивает повышенную безопасность и эффективность терапии и позволяет осуществлять сравнение препаратов.

1. Павлова КС и др. Актуальные представления о механизмах аллерген-специфической иммунотерапии, потенциальных маркерах эффективности и путях совершенствования. Российский аллергологический журнал. 2017; 14 (4–50): 5–17. https://doi.org/10.36691/RJA290.

2. Скороходкина ОВ, Архипова СА, Лунцов АВ, Зайнетдинова ГМ, Волкова ДА. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии у детей и взрослых с аллергическим ринитом. Вестник оториноларингологии. 2020; 85 (6): 60–65. https://doi.org/10.17116/otorino20208506160.

3. Смолкин ЮС, Трусова ОВ, Алискандиева ЗА, Барычева ЛЮ и др. Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России (позиционная статья). Аллергология и иммунология в педиатрии. 2023; 4: 5–30. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2023-4-5-30.

4. Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. Москва: АДАИР, 2021; Подольск: ОАО «Подольская Фабрика Офсетной Печати», 2021. — 198 с.

5. Назарова ЕВ, Примак АС. Использование раствора таблетки-лиофилизата смеси клещей домашней пыли с целью проведения кожных приктестов для подтверждения сенсибилизации пациентов к клещам домашней пыли. Российский аллергологический журнал. 2023; 20 (1): 9–18. https://doi.org/10.36691/RJA3911.

6. Ramadour M, Guetat M, Guetat J, El Biaze M et al. Dog factor differences in Can f 1 allergen production. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005; 60 (8): 1060–1064. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2005.00824.x.

7. Мачарадзе ДШ, Беридзе ВД. Аллергия к домашним животным: особенности диагностики и лечения. Лечащий врач. 2009; (11): 11180909.

8. Желтикова ТМ, Антропова АБ, Мокроносова МА. Многолетняя динамика акарокомплекса домашней пыли и структуры сенсибилизации к бытовым аллергенам у атопических больных. Иммунология. 2016; 37 (1): 25–28. https://doi.org/10.18821/0206-4952-2016-37-1-25-28.

9. Bertelsen RJ, Faeste CK, Granum B et al. Food allergens in mattress dust in Norwegian homes — a potentially important source of allergen exposure. Clin Exp Allergy. 2014; 44 (1): 142–149. https://doi.org/10.1111/cea.12231.

10. Мокроносова МА, Ахапкина ИГ, Басс ЕА, Желтикова ТМ. Мажорный аллерген кошки (Fel d 1) в пыли жилых помещений. Иммунология. 2017; 38 (4): 209–213. http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-209-213.

11. Бержец ВМ. Сравнительная характеристика методов определения концентрации белка в клещевых аллергенах. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004, 4: 99–103.

12. Dua B, Park J, Kim H. Comparison of weight per volume and protein nitrogen units in non-standardized allergen extracts: implications for prescribing subcutaneous immunotherapy. Allergy Asthma Clin Immunol. 2021; 17 (1): 92. Published 2021 Sep 16. https://doi.org/10.1186/s13223-021-00588-5.

13. Cox L et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (1 Suppl): S1–55. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.09.034.

14. Björkstén F, Haahtela T, Backman A, Suoniemi I. Assay of the biologic activity of allergen skin test preparations. J Allergy Clin Immunol. 1984; 73 (3): 324–331. https://doi.org/10.1016/0091-6749(84)90404-4.

15. Балаболкин ИИ, Мачарадзе ДШ. Кожные пробы: показания и противопоказания. Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (3): 31–37. https://doi.org/10.15690/vsp.v12i3.678.

16. Радунская СФ, Лавренчик ЕИ, Невская ЛВ, Мосягин ВД, Иванов ВБ. Проблемы оценки подлинности и специфической активности препаратов аллергенов. Биопрепараты. 2013; 2: 14–17.

17. Larenas-Linnemann D, Cox LS. Immunotherapy and Allergy Diagnostics Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. European allergen extract units and potency: review of available information. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008; 100 (2): 137–145. https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)60422-X.

18. Невская ЛВ, Лавренчик ЕА, Вдовиченко МВ, Жданова МЮ. Сравнительная оценка белкового и антигенного профилей препаратов аллергенов. Российский аллергологический журнал. 2018; (15): 67–69

19. Sander I, Fleischer C, Meurer U, Brüning T, Raulf-Heimsoth M. Allergen content of grass pollen preparations for skin prick testing and sublingual immunotherapy. Allergy. 2009; 64 (10): 1486–1492. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2009.02040.x.

20. Dreborg S, Belin L, Eriksson NE et al. Results of biological standardization with standardized allergen preparations. Allergy. 1987; 42 (2): 109–116. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.1987.tb02368.x.

21. Martínez A, Martínez J, Llamazares A, Palacios R. Comparison of in-house reference extracts of Dermatophagoides pteronyssinus and Phleum pratense with the WHO International Standards. Allergol Immunopathol (Madr). 1992; 20 (3): 106–112.

22. Хабибулина ЛР, Власова НВ, Манжос МВ, Кавеленова ЛМ. Анализ роли аллергокомпонентов в комплексной диагностике поллиноза и прогнозировании эффективности аллерген-специфической иммунотерапии. РМЖ. 2019; 3: 7–10.

23. Сновская МА, Семикина ЕЛ, Макарова СГ, Ерешко ОА и др. Анализ профилей антител IgE к пищевым и пыльцевым растительным аллергенам у детей с аллергией на березу и оральным аллергическим синдромом. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2023; (2): 57–59. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2023-2-57-59.

24. Невская ЛВ, Лавренчик ЕИ, Жданова МЮ, Фадейкина ОВ, Капитанова ВК. Международный опыт стандартизации препаратов аллергенов. БИО-препараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017; 17 (4): 222–229.

25. Игнатов АА, Раменская ГВ, Смирнов ВВ. Современные тенденции в стандартизации препаратов аллергенов. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015; 1: 16–20.

26. Саканян ЕИ, Ясная МА, Вуль ВФ, Бубенчиков РА и др. Лекарственные препараты пыльцевых аллергенов: современные аспекты стандартизации. БИО-препараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023; 23 (3–1): 367–378. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-367-378.

27. ОФС.1.1.0008.15 Остаточные органические растворители. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.: 2018. Веб-ресурс: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-14/1/1-1/ostatochnye-organicheskie-rastvoriteli/ (время доступа 20.05.2024).

28. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Airways Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. Published online August 4, 2010. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001186.pub2.

29. Larsen TH, Poulsen LK, Melac M et al. Safety and tolerability of grass pollen tablets in sublingual immunotherapy — a phase-1 study. Allergy. 2006; 61: 1173–1176. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01203.x.

30. Demoly P, Calderon MA. Dosing and efficacy in specific immunotherapy. Allergy. 2011; 66 (Suppl 95): 38–40. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02631.x.

31. Masuyama K, Okamoto Y, Okamiya K et al. Efficacy and safety of SQ house dust mite sublingual immunotherapy-tablet in Japanese children. Allergy. 2018; 73 (12): 2352–2363. https://doi.org/10.1111/all.13544.

32. Horn A, Bernstein DI, Okubo K et al. House dust mite sublingual immunotherapy tablet safety in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: Worldwide clinical trial results. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023; 130 (6): 797–804.e2. https://doi.org/10.1016/j.anai.2023.03.006.

33. Курбачева ОМ, Павлова КС. Высокодозная сублингвальная иммунотерапия: целесообразность и безопасность. Российский аллергологический журнал. 2014; 11 (3): 61–65. https://doi.org/10.36691/RJA529.

34. Van Ree R, Chapman MD, Ferreira F et al. The CREATE Project: Development of certified reference materials for allergenic products and validation of methods for their quantification. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008; 63 (3): 310–326. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2007.01612.x.

35. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane ENT Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews. Published online December 8, 2010. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002893.pub2.