Уровни циркулирующих цитокинов у детей с рассеянным склерозом при разной эффективности интерфероновой терапии

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое, демиелинизирующее заболевание, приводящее к инвалидизации.
Понимание этиологии РС способствует разработке патогенетических методов лечения, а поиск информативных биомаркеров эффективности лечения позволит вовремя скорректировать терапию. Целью данной работы было выявить информативные цитокины и цитокиновые профили для прогноза эффективности терапии ИНФ-β1а у детей с РС.
Материалы и методы. Обследовано 66 детей с РС в возрасте 16 [14,2–17,5] лет, находящихся на терапии ИНФ-β1а: 1-я группа — пациенты в обострении РС (с активными очагами демиелинизации, по данным МРТ), n = 34; 2-я группа — пациенты в ремиссии РС (без активных очагов), n = 32. Cодержание цитокинов в сыворотке крови пациентов измеряли с помощью мультиплексной панели Human Th17 Magnetic Bead Panel.
Результаты: у пациентов в обострении РС выявлено достоверное увеличение концентрации цитокинов IL5, IL6, IL9, IL12p70, IL17E/IL25, IL21, IL28A, GM-CSF, TNFβ по сравнению с детьми в ремиссии. Пороговые значения cut-off составили для IL9 (AUC = 0,785), IL6 (AUC = 0,750), TNFβ (0,740), IL28A (AUC = 0,744), выше которых можно прогнозировать у пациентов обострение РС: IL9 — 3,9 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 71,9), IL6 — 4,0 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 68,8), TNFβ — 6,6 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 71,9), IL28A — 243,0 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 71,9). Проведена оценка уровней цитокиновых профилей, ассоциированных с Т-лимфоцитами, а также с их функциями с использованием метода z-score.
Выводы. Впервые продемонстрировано увеличение уровней цитокинов у детей с активными очагами демиелинизации по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии РС. Обнаружено увеличение провоспалительных цитокинов, ассоциированных с Th1- и Th17-, а также с Th2- и Th22-лимфоцитами. Применение пороговых значений cut-off для IL9, IL6, TNFβ, IL28A позволяет прогнозировать развитие обострения у пациентов с РС.

1. Walton C, King R, Rechtman L, Kaye W, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020; 26 (14): 1816–1821. https://doi.org/10.1177/1352458520970841.

2. Бойнова ИВ, Самарина ДВ, Каторова АВ, Токарева НГ. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза в Российской Федерации. Современные проблемы науки и образования. 2022; 5. https://science-education.ru/ru/article/view?id=32006.

3. Wei W, Ma D, Li L and Zhang L. Progress in the application of drugs for the treatment of multiple sclerosis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 724718. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.724718.

4. Куликова СЛ, Кузнецова АВ, Лихачев СА, Голец ЮН. Рассеянный склероз у детей: диагностика, лечение (обзор). Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. 2021; 11 (1): 69–81.

5. Абдуллаева ЛМ, Бурсагова БИ, Куренков АЛ, Кузенкова ЛМ. Лечение рассеянного склероза у детей: обзор клинических исследований. Неврологический журнал им. Л. О. Бадаляна. 2023; 4 (1): 43–51. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-1-43-51.

6. Schreiner B, Becher B. Perspectives on cytokine-directed therapies in multiple sclerosis. Swiss Med Wkly. 2015. 145: w14199. https://doi.org/10.4414/smw.2015.14199.

7. Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat. Med. 2007: 13: 139–145. https://doi.org/10.1038/nm1551.

8. Luchtman DW, Ellwardt E, Larochelle C, Zipp F. IL-17 and related cytokines involved in the pathology and immunotherapy of multiple sclerosis: Current and future developments. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25: 403–413. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.07.013.

9. Berek K, Bauer A, Rudzki D, Auer M, et al (2023). Immune profiling in multiple sclerosis: a single-center study of 65 cytokines, chemokines, and related molecules in cerebrospinal fluid and serum. Front. Immunol. 2023; 14: 1200146. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1200146.

10. Bai Z, Chen D, Wang L, Zhao Y, et al. Cerebrospinal fluid and blood cytokines as biomarkers for multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of 226 studies with 13,526 multiple sclerosis patients. Front. Neurosci. 2019; 13: 1026. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01026.

11. Fitzner B, Hecker M, Zettl UK. Molecular biomarkers in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. Autoimmun. Rev. 2015; 14: 903–913. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.06.001.

12. Salehi M, Bagherpour B, Shayghannejad V, Mohebi F, Jafari R. Th1, Th2 and Th17 cytokine profile in patients with multiple sclerosis following treatment with rapamycin. Iran. J. Immunol. 2016; IJIv13i2A7.

13. Martynova E, Goyal M, Johri S, Kumar V, et al. Serum and cerebrospinal fluid cytokine biomarkers for diagnosis of multiple sclerosis Hindawi Mediators of Inflammation. Volume 2020, Article ID 2727042, 10 pages. https://doi.org/10.1155/2020/2727042.

14. Cala CM, Moseley CE, Steele C, Dowdy SM, et al. T cell cytokine signatures: Biomarkers in pediatric multiple sclerosis. Journal of neuroimmunology. 2016; 297: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2016.04.015.

15. Maes M, Carvalho AF. The Compensatory Immune-Regulatory Reflex System (CIRS) in Depression and Bipolar Disorder. Molecular neurobiology. 2018; 55 (12): 8885–8903. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1016-x.

16. Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin. 2007 Spring; 45 (2): 27–37. https://doi.org/10.1097/AIA.0b013e318034194e.

17. Chen Z, Bozec A, Ramming A, et al. Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2019; 15: 9–17. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0109-2.

18. Cataldi C, Mari NL, Lozovoy MAB et al. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine profiles in psoriasis: use as laboratory biomarkers and disease predictors. Inflamm Res. 2019 Jul; 68 (7): 557–567. https://doi.org/10.1007/s00011-019-01238-8.

19. Anderson WD, Vadigepalli R. Neuroinflammation, Glia, and Cytokines: Networks of Networks. In: Jaeger D, Jung R (eds). Encyclopedia of Computational Neuroscience. Springer, New York, NY. 2022. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1006-0_100694.

20. Радыгина ТВ, Купцова ДГ, Курбатова ОВ, Петричук СВ, Cемикина ЕЛ, Фисенко АП, и др. Особенности показателей клеточного иммунитета в зависимости от активности очагов демиелинизации у детей с рассеянным склерозом. Медицинская иммунология. 2023; 25 (5): 1019–1026. https://doi.org/10.15789/1563-0625-FOP-2777.

21. Chen W, Wang J, Yang H, Sun Y, et al. Interleukin 22 and its association with neurodegenerative disease activity. Front. Pharmacol. 2022; 13: 958022. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.958022.

22. Jiang Q, Yang G, Xiao F, Xie J, et al. Role of Th22 Cells in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 2021; 12: 688066. https://doi:10.3389/fimmu.2021.688066.