Опыт применения дупилумаба у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом

   По последним данным, ключевыми молекулами патогенеза атопического дерматита являются цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13, которые инициируют и поддерживают Th2-воспаление. Таргетная терапия препаратом дупилумаб ингибирует сигнальную функцию этих цитокинов путем связывания субъединицы IL-4Rα, являющейся частью рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат разрешен для лечения пациентов в возрасте старше 6 лет со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита. Эффективность и безопасность дупилумаба подтверждены результатами клинических исследований.

   Материал и методы. Под постоянным наблюдением находилось 27 детей с тяжелым течением атопического дерматита в возрасте 8–18 лет. Все пациенты получали системное лечение препаратом дупилумаб, наружно использовали топические глюкокортикостероиды (по необходимости), эмоленты (два раза в день). Дозирование дупилумаба производилось согласно инструкции к препарату.

   Результаты исследования. Спустя 26 недель комплексной терапии у 96,3 % пациентов было достигнуто значение индекса IGA = 0/1 и улучшение на 75 % по индексу EASI-75. Индекс SCORAD снизился со среднего значения 78,8 баллов до 13,7. Среднее значение общего IgE через 6 месяцев снизилось на 1518 кЕ/л. У 2 (7,4 %) пациентов отмечался конъюнктивит, который не являлся основанием для отмены препарата.

   Выводы. На фоне лечения дупилумабом наблюдается значительное снижение выраженности основных клинических симптомов атопического дерматита, в том числе зуда, нарушения сна.

1. Kim BE, Leung DYM. Significance of Skin Barrier Dysfunction in Atopic Dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2018; 10 (3): 207–215. doi: 10.4168/aair.2018.10.3.207.

2. Garg N, Silverberg JI. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2015 May-Jun; 33 (3): 281–288. doi: 10.1016/j.clindermatol.2014.12.004. Epub 2014 Dec 8. PMID: 25889128.

3. Sacotte R, Silverberg JI. Epidemiology of adult atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2018 Sep-Oct; 36 (5): 595–605. doi: 10.1016/j.clindermatol.2018.05.007.

4. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann Nutr Metab. 2015; 66 Suppl 1: 8–16. doi: 10.1159/000370220.

5. Dharmage SC, Lowe AJ, Matheson MC, Burgess JA, Allen KJ, Abramson MJ. Atopic dermatitis and the atopic march revisited. Allergy 2014; 69: 17–27.

6. Drucker AM. Atopic dermatitis: Burden of illness, quality of life, and associated complications. Allergy Asthma Proc. 2017; 38 (1): 3–8.

7. Brunner PM, Guttman-Yassky E, Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (4S): S65–S76. doi: 10.1016/j.jaci.2017.01.011.

8. Атопический дерматит. Федеральные клинические рекомендации. Москва, 2021. — 84 с.

9. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inade-quately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016 Jan 2; 387 (10013): 40–52. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00388-8.

10. Kim J, Kim BE, Leung DYM. Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications. Allergy Asthma Proc. 2019; 40 (2): 84–92. doi: 10.2500/aap.2019.40.4202.

11. Silverberg J. Revolution of atopic dermatitis. J Allergy and Clinical Immunology. On practice. 2019; 140 (3): 2001 р.

12. Brown SJ, Elias M, Bradley M. Genetics in Atopic Dermatitis: Historical Perspective and Future Prospects. J Actadermato-venerologica. 2020; 100 (12): 119 р.

13. Loset M, Brown SJ, Saunes M, Hveem K. Genetics of Atopic Dermatitis: From DNA Sequence to Clinical Relevance. Dermatology. 2019; 235 (5): 355–364. doi: 10.1159/000500402.

14. Lowenthal JW, Castle BE, Christiansen J et al. Expression of high affinity receptors for murine interleukin 4 (BSF-1) on hemopoietic and nonhemopoietic cells. J Immunol. 1988 Jan 15; 140 (2): 456–464.

15. Morrison BE, Marcondes MC, Nomura DK et al. Cutting edge: IL-13Rα1 expression in dopaminergic neurons contributes to their oxidative stress-mediated loss following chronic peripheral treatment with lipopolysaccharide. J Immunol. 2012 Dec 15; 189 (12): 498–502. doi: 10.4049/jimmunol.1102150.

16. Zhu J. T-helper 2 (Th2) cell differentiation, type 2 innate lymphoid cell (ILC2) development and regulation of interleukin-4 (IL-4) and IL-13 production. Cytokine. 2015; 75 (1): 14–24. doi: 10.1016/j.cyto.2015.05.010.

17. Otsuka A, Kabashima K. Mast cells and basophils in cutaneous immune responses. Allergy. 2015; 70 (2): 131–140. doi: 10.1111/all.12526.

18. Akdis CA, Arkwright PD, Bruggen MC et al. Type 2 immunity in the skin and lungs. Allergy. 2020 Jul; 75 (7): 1582–1605. doi: 10.1111/all.14318.

19. Steinhoff M, Buddenkotte J, Lerner EA. Role of mast cells and basophils in pruritus. Immunol Rev. 2018; 282 (1): 248–264. doi: 10.1111/imr.12635.

20. Liu F-T, Goodarzi H, Chen H-Y. IgE, mast cells, and eosinophils in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2011; 41 (3): 298–310. doi: 10.1007/s12016-011-8252-4.

21. Sullivan M, Silverberg NB. Current and emerging concepts in atopic dermatitis pathogenesis. Clin Dermatol. 2017; 35 (4): 349–353. doi: 10.1016/j.clindermatol.2017.03.006.

22. Hershey GK. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (4): 677–691. doi: 10.1067/mai.2003.1333.

23. Fish SC, Donaldson DD, Goldman SJ, Williams CM, Kasaian MT. IgE generation and mast cell effector function in mice deficient in IL-4 and IL-13. J Immunol. 2005; 174 (12): 7716–7724. doi: 10.4049/jimmunol.174.12.7716.

24. Mack MR, Kim BS. The Itch-Scratch Cycle: A Neuroimmune Perspective. Trends Immunol. 2018; 39 (12): 980–991. doi: 10.1016/j.it.2018.10.001.

25. Schmelz M. Itch Processing in the Skin. Front Med (Lausanne). 2019; 6: 167. Published 2019 Jul 19. doi: 10.3389/fmed.2019.00167.

26. Nakashima C, Ishida Y, Kitoh A, Otsuka A, Kabashima K. Interaction of peripheral nerves and mast cells, eosinophils, and basophils in the development of pruritus. Exp Dermatol. 2019; 28 (12): 1405–1411. doi: 10.1111/exd.14014.

27. Bao L, Shi VY, Chan LS. IL-4 up-regulates epidermal chemotactic, angiogenic, and pro-inflammatory genes and down-regulates antimicrobial genes in vivo and in vitro: relevant in the pathogenesis of atopic dermatitis. Cytokine. 2013; 61 (2): 419–425. doi: 10.1016/j.cyto.2012.10.031.

28. Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy. 2020; 75 (1): 54–62. doi: 10.1111/all.13954.

29. Moriya C, Jinnin M, Yamane K et al. Expression of matrix metalloproteinase-13 is controlled by IL-13 via PI3K/Akt3 and PKC-δ in normal human dermal fibroblasts. J Invest Dermatol. 2011; 131 (3): 655–661. doi: 10.1038/jid.2010.361.

30. Guttman-Yassky E, Bissonnette R, Ungar B et al. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143 (1): 155–172. doi: 10.1016/j.jaci.2018.08.022

31. Wollenberg A, Beck LA, Blauvelt A et al. Laboratory safety of dupilumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from three phase III trials (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol. 2020; 182 (5): 1120–1135. doi: 10.1111/bjd.18434.

32. Simpson EL, Paller AS, Siegfried EC et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents With Uncontrolled Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020; 156 (1): 44–56. doi: 10.1001/jamadermatol.2019.3336.

33. Paller AS, Siegfried EC, Thaçi D et al. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial [published correction appears in J Am Acad Dermatol. 2021 Jan; 84 (1): 230]. J Am Acad Dermatol. 2020; 83 (5): 1282–1293. doi: 10.1016/j.jaad.2020.06.054.

34. Thibodeaux Q, Smith MP, Ly K, Beck K, Liao W, Bhutani T. A review of dupilumab in the treatment of atopic diseases. Hum Vaccin Immunother. 2019; 15 (9): 2129–2139. doi: 10.1080/21645515.2019.1582403.

35. Paller AS, Siegfried EC, Thaçi D et al. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial [published correction appears in J Am Acad Dermatol. 2021 Jan; 84 (1): 230]. J Am Acad Dermatol. 2020; 83 (5): 1282–1293. doi: 10.1016/j.jaad.2020.06.054.

36. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® РУ № ЛП-005440 от 04. 04. 19 с изменениями от 16. 04. 21.

37. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03346434?term=dupilumab&cond=Atopic+Dermatitis&age=0&draw=2&rank=5

38. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02612454?term=dupilumab&cond=Atopic+Dermatitis&draw=2&rank=3

39. Futamura M, Leshem YA, Thomas KS, Nankervis H, Williams HC, Simpson EL. A systematic review of Investigator Global Assessment (IGA) in atopic dermatitis (AD) trials: Many options, no standards. J Am Acad Dermatol. 2016; 74 (2): 288–294. doi: 10.1016/j.jaad.2015.09.062.

40. Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, Cherill R, Tofte SJ, Graeber M. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 2001; 10 (1): 11–18. doi: 10.1034/j.1600-0625.2001.100102.x.

41. Oranje AP, Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, de Waard-van der Spek FB. Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective SCORAD and the three-item severity score. Br J Dermatol. 2007; 157 (4): 645–648. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08112.x.

42. Jang DH, Heo SJ, Kook HD et al. A 52 weeks dupilumab treatment for moderate to severe atopic dermatitis in Korea: long-term efficacy and safety in real world. Sci Rep. 2021; 11 (1): 235-239. Published 2021 Dec 7. doi: 10.1038/s41598-021-02950-4.

43. Круглова ЛС, Шатохина ЕА, Руднева НC. Эффективность и безопасность дупилумаба в комплексном лечении пациентов с тяжелым атопическим дерматитом. Медицинский алфавит. 2021; 9: 39–43. doi: 10.33667/2078-5631-2021-9-39-43.