Роль субстанции Р в патогенезе хронической крапивницы у детей

Актуальность. Хроническая крапивница (ХК) у детей остается серьезной клинической проблемой, особенно в случаях резистентности к антигистаминной терапии, что указывает на вовлеченность негистаминергических механизмов, в частности оси субстанция Р (SP) / нейрокинин-1 рецептор (NK-1R). Хроническая форма крапивницы встречается у детей до 15 лет с частотой до 1,1%, при этом максимальная распространенность отмечается в подростковой группе, приближаясь к показателям взрослой популяции.
Материалы и методы. Проведен несистематический обзор литературы. Поиск публикаций выполнялся в базах данных PubMed, Google Scholar, CyberLeninka и eLibrary за период 2000–2024 гг. с использованием ключевых слов: «субстанция Р», «хроническая крапивница», «дети», «нейрогенное воспаление», «рецептор NK-1R». Отобрано 49 релевантных источников, включая оригинальные исследования, систематические обзоры, клинические рекомендации и серии клинических случаев. В связи с ограниченным числом педиатрических исследований (n = 8) данные экстраполировались с осторожностью, основной акцент сделан на описании патогенетических механизмов и выявлении пробелов в доказательной базе.
Результаты. Установлено, что SP играет многогранную роль в патогенезе ХК как у взрослых, так и, предположительно, у детей, выступая медиатором, связывающим нервную, иммунную и сосудистую системы. SP через рецептор NK-1R напрямую вызывает дегрануляцию тучных клеток, опосредует нейрогенное воспаление, повышает сосудистую проницаемость, обладает иммуномодулирующим действием (хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, поляризация Th2-ответа) и является центральным звеном в реализации стресс-индуцированных обострений. Повышенные уровни SP в плазме и экспрессия NK-1R в коже коррелируют с тяжестью и резистентностью заболевания. Вместе с тем большинство исследований выполнено на взрослых пациентах, а педиатрические данные ограниченны, что не позволяет однозначно экстраполировать все механизмы на детскую популяцию.
Выводы. Ось SP/NK-1R может рассматриваться как одно из возможных патогенетических звеньев антигистаминорезистентной ХК у детей. Несмотря на теоретическую обоснованность блокады NK-1R, в настоящее время антагонисты NK-1R не могут быть рекомендованы для педиатрической практики из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности, а также из-за противоречивых результатов у взрослых.

1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., Abdul Latiff A.H., Baker D., Ballmer-Weber B., Bernstein J.A., Bindslev-Jensen C., Brzoza Z., Buense Bedrikow R. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018; 73 (7): 1393–1414.

2. Kulthanan K., Jiamton S., Thumpimukvatana N., Pinkaew S. Chronic idiopathic urticaria: prevalence and clinical course. J Dermatol. 2007; 34 (5): 294–301.

3. Balp M.M., Weller K., Carboni V., Chirilov A., Papavassilis C., Severin T., Hua L., Maurer M. Prevalence and clinical characteristics of chronic spontaneous urticaria in pediatric patients. Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29 (6): 630–636.

4. Asero R., Tedeschi A., Marzano A.V., Cugno M. Chronic urticaria: a focus on pathogenesis. F1000Res. 2017; 6: 1095.

5. Konstantinou G.N., Asero R., Maurer M., Sabroe R.A., Schmid-Grendelmeier P., Grattan C.E. EAACI/GA²LEN task force consensus report: the autologous serum skin test in urticaria. Allergy. 2009; 64 (9): 1256–1268.

6. Church M.K., Kolkhir P., Metz M., Maurer M. The role and relevance of mast cells in urticaria. Immunol Rev. 2018; 282 (1): 232–247.

7. Maurer M., Eyerich K., Eyerich S., Ferrer M., Gutermuth J., Hartmann K., Jakob T., Kappen J.H., Navarini A., Schäkel K. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181 (5): 321–333.

8. Mlynek A., Magerl M., Hanna M., Lhachimi S., Baiardini I., Canonica G.W., Maurer M. The neuropeptide substance P is a key mediator in the pathogenesis of urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008; 22 (5): 565–571.

9. Theoharides T.C., Zhang B., Kempuraj D., Tagen M., Vasiadi M., Angelidou A., Alysandratos K.D., Kalogeromitros D., Asadi S., Stavrianeas N. IL-33 augments substance P-induced VEGF secretion from human mast cells and is increased in psoriatic skin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107 (9): 4448–4453.

10. Peters E.M. Stressed skin? — A molecular psychosomatic update on stress-causes and effects in dermatologic diseases. J Dtsch Dermatol Ges. 2016; 14 (3): 233–252.

11. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097.

12. Higgins J.P.T., Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration; 2011.

13. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., Boutron I., Hoffmann T.C., Mulrow C.D., Shamseer L., Tetzlaff J.M., Akl E.A., Brennan S.E. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; 372: n71.

14. Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J., Mulrow C., Gøtzsche P.C., Ioannidis J.P.A., Clarke M., Devereaux P.J., Kleijnen J., Moher D. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000100.

15. Siebenhaar F., Degener F., Zuberbier T., Martus P., Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123 (3): 672–679.

16. Özçeker D., Can P.K., Terzi Ö., Tamay Z., Güler N., Ensina L.F. Differences between adult and pediatric chronic spontaneous urticaria from a cohort of 751 patients: clinical features, associated conditions and indicators of treatment response. Pediatr Allergy Immunol. 2023; 34 (2): e13925.

17. Ahanchian H., Farid R., Moghaddam Z.A., Jabbari F., Kianifar H.R., Khoshakhlagh M. Evaluation of serum substance P level in chronic urticaria and correlation with disease severity. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2020; 19 (1): 89–94.

18. Ensina L.F., Brandão L.S., Neto H.C., Cardoso T., Solé D., Ben-Shoshan M. Chronic urticaria treatment challenges in children. Rev Paul Pediatr. 2025; 43: e2024107.

19. O’Connor T.M., O’Connell J., O’Brien D.I., Goode T., Bredin C.P., Shanahan F. The role of substance P in inflammatory disease. J Cell Physiol. 2004; 201 (2): 167–180.

20. Zhao Z.Q., Huo F.Q., Jeffry J., Hampton L., Demehri S., Kim S., Liu X.Y., Barry D.M., Wan L., Liu Z.C. Chronic itch: emerging treatments following new research concepts. Br J Pharmacol. 2021; 178 (12): 2455–2468.

21. Steinhoff M.S., von Mentzer B., Geppetti P., Pothoulakis C., Bunnett N.W. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol Rev. 2014; 94 (1): 265–301.

22. Almeida T.A., Rojo J., Nieto P.M., Pinto F.M., Hernandez M., Martin J.D., Candenas M.L. Tachykinins and tachykinin receptors: structure and activity relationships. Curr Med Chem. 2004; 11 (15): 2045–2081.

23. Kulka M., Sheen C.H., Tancowny B.P., Grammer L.C., Schleimer R.P. Neuropeptides activate human mast cell degranulation and chemokine production. Immunology. 2008; 123 (3): 398–410.

24. Joos G.F., Germonpre P.R., Pauwels R.A. Role of tachykinins in asthma. Allergy. 2000; 55 (4): 321–337.

25. Zhong J., Minikes A.M., Wang Y., Song Y., Li J., Chen X., Zhang M., Li H., Liu Z., Zhao Z. Substance P and its receptor neurokinin 1 expression in chronic spontaneous urticaria. J Dermatol Sci. 2019; 94 (2): 304–311.

26. DeFea K.A., Vaughn Z.D., O’Bryan E.M., Nishijima D., Déry O., Bunnett N.W. The proliferative and antiapoptotic effects of substance P are facilitated by formation of a beta-arrestin-dependent scaffolding complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97 (20): 11086–11091.

27. Russell F.A., King R., Smillie S.J., Kodji X., Brain S.D. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014; 94 (4): 1099–1142.

28. Steinhoff M., Buddenkotte J., Lerner E.A. Role of neuropeptides in pruritus. In: Itch: Mechanisms and Treatment. CRC Press; 2014: 75–94.

29. Burnstock G. Purinergic mechanisms and pain. Curr Opin Pharmacol. 2016; 32: 70–77.

30. Babina M., Guhl S., Artuc M., Zuberbier T. Allergic FcepsilonRI- and pseudo-allergic MRGPRX2-triggered mast cell activation routes are independent and inversely regulated by SCF. Allergy. 2018; 73 (1): 256–260.

31. Gonçalves N.P., Vægter C.B., Pallesen L.T., Joca S.R. The role of substance P in the central nervous system. Neurosci Biobehav Rev. 2021; 131: 1025–1043.

32. Pavlovic S., Daniltchenko M., Tobin D.J., Hagen E., Hunt S.P., Klapp B.F., Arck P.C., Peters E.M. Further exploring the brainskin connection: stress worsens dermatitis via substance P-dependent neurogenic inflammation in mice. J Invest Dermatol. 2008; 128 (2): 434–446.

33. Chang J., Cote C., Netchiporouk E., Leung J., Gooderham M., Vender R., Prajapati V.H. Management of pediatric chronic spontaneous urticaria: a review of current evidence and guidelines. J Asthma Allergy. 2021; 14: 187–199.

34. Votto M., Castagnoli R., Bertozzi M., Brambilla I., Caimmi S., Licari A., Marseglia A., Marseglia G.L. Pediatric chronic spontaneous urticaria: a brief clinician’s guide. Expert Rev Clin Immunol. 2022; 18 (9): 889–899.

35. Arck P.C., Slominski A., Theoharides T.C., Peters E.M., Paus R. Neuroimmunology of stress: skin takes center stage. J Invest Dermatol. 2006; 126 (8): 1697–1704.

36. Theoharides T.C., Donelan J.M., Papadopoulou N., Cao J., Kempuraj D., Conti P. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (11): 563–568.

37. Steinhoff M., Ständer S., Seeliger S., Ansel J.C., Schmelz M., Luger T. Modern aspects of cutaneous neurogenic inflammation. Arch Dermatol. 2003; 139 (11): 1479–1488.

38. Kocatürk E., Podder I., Zenclussen A.C., Kasperska-Zajac A., Elieh-Ali-Komi D., Church M.K., Maurer M. Role of substance P and its receptor neurokinin 1 in chronic urticaria: a systematic review. Int J Mol Sci. 2021; 22 (20): 11127.

39. Metz M., Krull C., Hawro T., Saluja R., Groffik A., Stangerup M., Maurer M. Substance P is upregulated in the serum of patients with chronic spontaneous urticaria. J Invest Dermatol. 2014; 134 (11): 2833–2836.

40. Herberth G., Daegelmann C., Weber A., Röder S., Krämer U., Schins R.P.F., Behrendt H., Borte M., Heinrich J., Herbarth O. Association of neuropeptides with Th1/Th2 balance and allergic sensitization in children. Clin Exp Allergy. 2006; 36 (11): 1408– 1416.

41. Frieri M. Neurokinin-1 receptor antagonists: a new frontier in the treatment of chronic refractory urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (4): 1101–1103.

42. Frieri M. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021; 126 (5): 487–488.

43. Guo L., Jin H.Z. Advances in small molecule and biological drugs for the treatment of pruritus. Chin J Dermatol. 2023; 56 (5): e20210582.

44. Kolkhir P., Altrichter S., Asero R., Daschner A., Ferrer M., Giménez-Arnau A., Hawro T., Jakob T., Kosma P., Makris M. Chronic urticaria: new insights into pathophysiology and treatment. Lancet. 2022; 399 (10321): 363–376.

45. Maurer M., Rosen K., Hsieh H.J., Saini S., Grattan C., Gimenéz-Arnau A., Agarwal S., Doyle R., Canvin J., Kaplan A. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013; 368 (10): 924–935.

46. Metz M., Altrichter S., Buttgereit T., Fluhr J.W., Fok J.S., Hawro T., Kolkhir P., Krause K., Magerl M., Pyatilova P. Omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143 (2): AB236.

47. Ensina L.F., Caminati M., Crisci M., Nunes I.C., Ribeiro M.R., Silva D.A.O., Solé D., Ben-Shoshan M. Omalizumab in pediatric chronic spontaneous urticaria: a real-life study. Pediatr Allergy Immunol. 2021; 32 (5): 1042–1049.

48. Sultan N., Cheema W., Hashmi T., Ch A.A., Rehman S., Butt G. To compare the added effectiveness of ketotifen along with traditional H1 anti histamines for the symptomatic improvement of chronic idiopathic urticaria. J Pak Assoc Dermatol. 2022; 31 (4): 665–671.

49. Gleich G.J. Mechanisms of eosinophil-associated inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 (4): 651–663.