adairАллергология и Иммунология в ПедиатрииAllergology and Immunology in Paediatrics2500-11752712-7958Ассоциация детских аллергологов и иммунологов России10.53529/2500-1175-2023-4-31-39adair-118Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESУровни циркулирующих цитокинов у детей с рассеянным склерозом при разной эффективности интерфероновой терапииLevels of circulating cytokines in children with multiple sclerosis with different effectiveness of interferon therapyhttps://orcid.org/0000-0003-4704-6885РадыгинаТ. В.RadyginaT. V.

Радыгина Татьяна Вячеславовна - к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Tatiana Vyacheslavovna Radygina - PhD (Medicine), Senior Research Associate of Laboratory of Experimental Immunology and Virology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

radigina.tv@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0896-6996ПетричукС. В.PetrichukS. V.

Петричук Светлана Валентиновна - д. б. н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Svetlana Valentinovna Petrichuk - PhD, MD (Biology), Professor, Chief Scientist of Laboratory of Experimental Immunology and Virology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

cito@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9213-5281КурбатоваО. В.KurbatovaO. V.

Курбатова Ольга Владимировна - к. м. н., старший научный сотрудник, и. о. заведующего лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Olga Vladimirovna Kurbatova - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Head of Laboratory of Experimental Immunology and Virology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

putintseva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7771-3314КупцоваД. Г.KuptsovaD. G.

Купцова Дарья Геннадьевна - младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Daria Gennadievna Kuptsova - Junior Researcher of Laboratory of Experimental Immunology and Virology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

dg.kuptsova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8586-7946ФисенкоА. П.FisenkoA. P.

Фисенко Андрей Петрович - д. м. н., профессор, директор

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Andrei Petrovich Fisenko - PhD, MD (Medicine), Professor, Head

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

fisenko@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8923-4652СемикинаЕ. Л.SemikinaE. L.

Семикина Елена Леонидовна - д. м. н., главный научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии, заведующий лабораторным отделом

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Elena Leonidovna Semikina - PhD, MD (Medicine), Chief Scientist of Laboratory of Experimental Immunology and Virology, Head of Laboratory Department

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

semikinaelena@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5645-5181ФрейдлинЕ. В.FreydlinE. V.

Фрейдлин Екатерина Валерьевна - лаборант-исследователь лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Ekaterina Valeryevna Freydlin - Research assistant of Laboratory of Experimental Immunology and Virology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

frdl-cito@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1574-2050АбдуллаеваЛ. М.AbdullaevaL. M.

Абдуллаева Луизат Муслимовна - младший научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней у детей Медико-генетического центра, врач-невролог отделения психоневрологии и нейрореабилитации Центра детской психоневрологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Luizat Muslimovna Abdullaeva - Junior Research Assistant of Laboratory of Rare Hereditary Diseases in Children of the Medical Genetic Center, Neurologist of Department of the Psychoneurology and Neurorehabilitation of Pediatric Center of Psychoneurology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

abdullaeva.lm@nczd.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8506-2064БурсаговаБ. И.BursagovaB. I.

Бурсагова Бэлла Ибрагимовна - к. м. н., старший научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней у детей Медико-генетического центра, заместитель по лечебной работе отделения психоневрологии и нейрореабилитации Центра детской психоневрологии

119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1

Bella Ibragimovna Bursagova - PhD (Medicine), Senior Research Associate of Laboratory of Rare Hereditary Diseases in Children of the Medical Genetic Center, Deputy for Medical Work of Department of the Psychoneurology and Neurorehabilitation of Pediatric Center of Psychoneurology

2/1, Lomonosovskij prospect, 119296, Moscow

bursagova@nczd.ruФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РоссииРоссияFSAI “National Medical Research Center of Children’s Health” under the Ministry of Health of RussiaRussian Federation202308012024043139Copyright © Радыгина Т.В., Петричук С.В., Курбатова О.В., Купцова Д.Г., Фисенко А.П., Семикина Е.Л., Фрейдлин Е.В., Абдуллаева Л.М., Бурсагова Б.И., 20242024Радыгина Т.В., Петричук С.В., Курбатова О.В., Купцова Д.Г., Фисенко А.П., Семикина Е.Л., Фрейдлин Е.В., Абдуллаева Л.М., Бурсагова Б.И.Radygina T.V., Petrichuk S.V., Kurbatova O.V., Kuptsova D.G., Fisenko A.P., Semikina E.L., Freydlin E.V., Abdullaeva L.M., Bursagova B.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://adair.elpub.ru/jour/article/view/118

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое, демиелинизирующее заболевание, приводящее к инвалидизации.Понимание этиологии РС способствует разработке патогенетических методов лечения, а поиск информативных биомаркеров эффективности лечения позволит вовремя скорректировать терапию. Целью данной работы было выявить информативные цитокины и цитокиновые профили для прогноза эффективности терапии ИНФ-β1а у детей с РС.Материалы и методы. Обследовано 66 детей с РС в возрасте 16 [14,2–17,5] лет, находящихся на терапии ИНФ-β1а: 1-я группа — пациенты в обострении РС (с активными очагами демиелинизации, по данным МРТ), n = 34; 2-я группа — пациенты в ремиссии РС (без активных очагов), n = 32. Cодержание цитокинов в сыворотке крови пациентов измеряли с помощью мультиплексной панели Human Th17 Magnetic Bead Panel.Результаты: у пациентов в обострении РС выявлено достоверное увеличение концентрации цитокинов IL5, IL6, IL9, IL12p70, IL17E/IL25, IL21, IL28A, GM-CSF, TNFβ по сравнению с детьми в ремиссии. Пороговые значения cut-off составили для IL9 (AUC = 0,785), IL6 (AUC = 0,750), TNFβ (0,740), IL28A (AUC = 0,744), выше которых можно прогнозировать у пациентов обострение РС: IL9 — 3,9 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 71,9), IL6 — 4,0 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 68,8), TNFβ — 6,6 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 71,9), IL28A — 243,0 пг/мл (Sn — 70,6, Sp — 71,9). Проведена оценка уровней цитокиновых профилей, ассоциированных с Т-лимфоцитами, а также с их функциями с использованием метода z-score.Выводы. Впервые продемонстрировано увеличение уровней цитокинов у детей с активными очагами демиелинизации по сравнению с пациентами, находящимися в ремиссии РС. Обнаружено увеличение провоспалительных цитокинов, ассоциированных с Th1- и Th17-, а также с Th2- и Th22-лимфоцитами. Применение пороговых значений cut-off для IL9, IL6, TNFβ, IL28A позволяет прогнозировать развитие обострения у пациентов с РС.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, demyelinating disease that leads to disability. Understanding the etiology of MS contributes to the development of pathogenetic methods of treatment, and the search for informative biomarkers of the effectiveness of treatment will allow the patient to adjust therapy in time. The aim of this work was to determine informative cytokines and cytokine profiles to predict the effectiveness of IFN-β1a therapy in children with MS.Materials and methods. 66 children with MS aged 16 [14.2–17.5] years who are on INFß-1a therapy were examined: group 1 — patients with exacerbation of MS (with active foci of demyelination by MRI), n = 34; group 2 — patients in remission of MS (without active foci), n = 32. The content of cytokines in the blood serum of patients was assessed using the multiplex panel Human Th17 Magnetic Bead Panel.Results: There was a significant increase in cytokine concentrations in patients with exacerbation of MS compared with children in remission: IL5, IL6, IL9, IL12p70, IL17E/IL25, IL21, IL28A, GM-CSF, TNFß. Threshold values for IL9 (AUC = 0,785), IL6 (AUC = 0,750), TNFß (0,740), IL28A (AUC = 0,744) were obtained above which it is possible to predict an exacerbation of MS in patients: IL9 — 3.9 pg/ml (Sn — 70.6, Sp — 71.9), IL6 — 4.0 pg/ml (Sn — 70.6, Sp — 68.8), TNFß — 6.6 pg/ml (Sn — 70.6, Sp — 71.9), IL28A — 243.0 pg/ml (Sn — 70.6, Sp — 71.9). Cytokine profiles associated with T-lymphocytes and their functions were evaluated using z-score.Conclusions. For the first time, an increase in cytokine levels was demonstrated in children with active foci of demyelination compared to patients in remission of MS. An increase in proinflammatory cytokines and cytokine profiles associated with Th1 and Th17, as well as with Th2 and Th22 has been shown. The use of threshold values for IL9, IL6, TNFβ, IL28A will help predict the development of exacerbation in patients with MS.

цитокинырассеянный склероздетиTh1-цитокиныTh2-цитокиныTh17-цитокиныИНФ-β1аcytokinesmultiple sclerosischildrenTh1-cytokinesTh2-cytokinesTh17-cytokinesИНФ-β1аИсследование проведено в рамках государственного задания Минздрава России, № АААА-А19-119013090093-2.The study was conducted within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation, № AAAAA19-119013090093-2.ReferencesWalton C, King R, Rechtman L, Kaye W, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020; 26 (14): 1816–1821. https://doi.org/10.1177/1352458520970841.Walton C, King R, Rechtman L, Kaye W, et al. Rising prevalence of multiple sclerosis worldwide: Insights from the Atlas of MS, third edition. Mult Scler. 2020; 26 (14): 1816–1821. https://doi.org/10.1177/1352458520970841.Бойнова ИВ, Самарина ДВ, Каторова АВ, Токарева НГ. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза в Российской Федерации. Современные проблемы науки и образования. 2022; 5. https://science-education.ru/ru/article/view?id=32006.Boynova IV, Samarina DV, Katorova AV, Tokareva NG. Clinical and epidemiological features of multiple scle rosis in the Russian Federation. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2022; 5. https://science-education.ru/ru/article/ view?id=32006. (In Russ.)Wei W, Ma D, Li L and Zhang L. Progress in the application of drugs for the treatment of multiple sclerosis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 724718. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.724718.Wei W, Ma D, Li L and Zhang L. Progress in the application of drugs for the treatment of multiple sclerosis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 724718. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.724718.Куликова СЛ, Кузнецова АВ, Лихачев СА, Голец ЮН. Рассеянный склероз у детей: диагностика, лечение (обзор). Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. 2021; 11 (1): 69–81.Kulikova S, Kuzniatsova A, Likhachev S, Golets Y. Pediatric multiple sclerosis: diagnostics and treatment (Review). Neurology and Neurosurgery. Eastern Europe. 2021; 11 (1): 69–81. (In Russ.)Абдуллаева ЛМ, Бурсагова БИ, Куренков АЛ, Кузенкова ЛМ. Лечение рассеянного склероза у детей: обзор клинических исследований. Неврологический журнал им. Л. О. Бадаляна. 2023; 4 (1): 43–51. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-1-43-51.Abdullaeva LM, Bursagova BI, Kurenkov AL, Kuzenkova LM. Treatment of multiple sclerosis in children: review of clinical trials L. O. Badalyan neurological journal. 2023; 4 (1): 43–51. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2023-4-1-43-51. (In Russ.)Schreiner B, Becher B. Perspectives on cytokine-directed therapies in multiple sclerosis. Swiss Med Wkly. 2015. 145: w14199. https://doi.org/10.4414/smw.2015.14199.Schreiner B, Becher B. Perspectives on cytokine-directed therapies in multiple sclerosis. Swiss Med Wkly. 2015. 145: w14199. https://doi.org/10.4414/smw.2015.14199.Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat. Med. 2007: 13: 139–145. https://doi.org/10.1038/nm1551.Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat. Med. 2007: 13: 139–145. https://doi.org/10.1038/nm1551.Luchtman DW, Ellwardt E, Larochelle C, Zipp F. IL-17 and related cytokines involved in the pathology and immunotherapy of multiple sclerosis: Current and future developments. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25: 403–413. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.07.013.Luchtman DW, Ellwardt E, Larochelle C, Zipp F. IL-17 and related cytokines involved in the pathology and immunotherapy of multiple sclerosis: Current and future developments. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25: 403–413. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.07.013.Berek K, Bauer A, Rudzki D, Auer M, et al (2023). Immune profiling in multiple sclerosis: a single-center study of 65 cytokines, chemokines, and related molecules in cerebrospinal fluid and serum. Front. Immunol. 2023; 14: 1200146. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1200146.Berek K, Bauer A, Rudzki D, Auer M, et al (2023). Immune profiling in multiple sclerosis: a single-center study of 65 cytokines, chemokines, and related molecules in cerebrospinal fluid and serum. Front. Immunol. 2023; 14: 1200146. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1200146.Bai Z, Chen D, Wang L, Zhao Y, et al. Cerebrospinal fluid and blood cytokines as biomarkers for multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of 226 studies with 13,526 multiple sclerosis patients. Front. Neurosci. 2019; 13: 1026. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01026.Bai Z, Chen D, Wang L, Zhao Y, et al. Cerebrospinal fluid and blood cytokines as biomarkers for multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of 226 studies with 13,526 multiple sclerosis patients. Front. Neurosci. 2019; 13: 1026. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.01026.Fitzner B, Hecker M, Zettl UK. Molecular biomarkers in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. Autoimmun. Rev. 2015; 14: 903–913. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.06.001.Fitzner B, Hecker M, Zettl UK. Molecular biomarkers in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. Autoimmun. Rev. 2015; 14: 903–913. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.06.001.Salehi M, Bagherpour B, Shayghannejad V, Mohebi F, Jafari R. Th1, Th2 and Th17 cytokine profile in patients with multiple sclerosis following treatment with rapamycin. Iran. J. Immunol. 2016; IJIv13i2A7.Salehi M, Bagherpour B, Shayghannejad V, Mohebi F, Jafari R. Th1, Th2 and Th17 cytokine profile in patients with multiple sclerosis following treatment with rapamycin. Iran. J. Immunol. 2016; IJIv13i2A7.Martynova E, Goyal M, Johri S, Kumar V, et al. Serum and cerebrospinal fluid cytokine biomarkers for diagnosis of multiple sclerosis Hindawi Mediators of Inflammation. Volume 2020, Article ID 2727042, 10 pages. https://doi.org/10.1155/2020/2727042.Martynova E, Goyal M, Johri S, Kumar V, et al. Serum and cerebrospinal fluid cytokine biomarkers for diagnosis of multiple sclerosis Hindawi Mediators of Inflammation. Volume 2020, Article ID 2727042, 10 pages. https://doi.org/10.1155/2020/2727042.Cala CM, Moseley CE, Steele C, Dowdy SM, et al. T cell cytokine signatures: Biomarkers in pediatric multiple sclerosis. Journal of neuroimmunology. 2016; 297: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2016.04.015.Cala CM, Moseley CE, Steele C, Dowdy SM, et al. T cell cytokine signatures: Biomarkers in pediatric multiple sclerosis. Journal of neuroimmunology. 2016; 297: 1–8. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2016.04.015.Maes M, Carvalho AF. The Compensatory Immune-Regulatory Reflex System (CIRS) in Depression and Bipolar Disorder. Molecular neurobiology. 2018; 55 (12): 8885–8903. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1016-x.Maes M, Carvalho AF. The Compensatory Immune-Regulatory Reflex System (CIRS) in Depression and Bipolar Disorder. Molecular neurobiology. 2018; 55 (12): 8885–8903. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1016-x.Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin. 2007 Spring; 45 (2): 27–37. https://doi.org/10.1097/AIA.0b013e318034194e.Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin. 2007 Spring; 45 (2): 27–37. https://doi.org/10.1097/AIA.0b013e318034194e.Chen Z, Bozec A, Ramming A, et al. Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2019; 15: 9–17. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0109-2.Chen Z, Bozec A, Ramming A, et al. Anti-inflammatory and immune-regulatory cytokines in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2019; 15: 9–17. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0109-2.Cataldi C, Mari NL, Lozovoy MAB et al. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine profiles in psoriasis: use as laboratory biomarkers and disease predictors. Inflamm Res. 2019 Jul; 68 (7): 557–567. https://doi.org/10.1007/s00011-019-01238-8.Cataldi C, Mari NL, Lozovoy MAB et al. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine profiles in psoriasis: use as laboratory biomarkers and disease predictors. Inflamm Res. 2019 Jul; 68 (7): 557–567. https://doi.org/10.1007/s00011-019-01238-8.Anderson WD, Vadigepalli R. Neuroinflammation, Glia, and Cytokines: Networks of Networks. In: Jaeger D, Jung R (eds). Encyclopedia of Computational Neuroscience. Springer, New York, NY. 2022. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1006-0_100694.Anderson WD, Vadigepalli R. Neuroinflammation, Glia, and Cytokines: Networks of Networks. In: Jaeger D, Jung R (eds). Encyclopedia of Computational Neuroscience. Springer, New York, NY. 2022. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1006-0_100694.Радыгина ТВ, Купцова ДГ, Курбатова ОВ, Петричук СВ, Cемикина ЕЛ, Фисенко АП, и др. Особенности показателей клеточного иммунитета в зависимости от активности очагов демиелинизации у детей с рассеянным склерозом. Медицинская иммунология. 2023; 25 (5): 1019–1026. https://doi.org/10.15789/1563-0625-FOP-2777.Radygina TV, Kuptsova DG, Kurbatova OV, Petrichuk SV, Semikina EL, Fisenko AP, et al. Features of parameters of cellular immune depending on the activity of foci of demyelination in children with multiple sclerosis. Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya. 2023; 25 (5): 1019–1026 (In Russ.). https://doi.org/10.15789/1563-0625-FOP-2777. (In Russ.)Chen W, Wang J, Yang H, Sun Y, et al. Interleukin 22 and its association with neurodegenerative disease activity. Front. Pharmacol. 2022; 13: 958022. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.958022.Chen W, Wang J, Yang H, Sun Y, et al. Interleukin 22 and its association with neurodegenerative disease activity. Front. Pharmacol. 2022; 13: 958022. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.958022.Jiang Q, Yang G, Xiao F, Xie J, et al. Role of Th22 Cells in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 2021; 12: 688066. https://doi:10.3389/fimmu.2021.688066.Jiang Q, Yang G, Xiao F, Xie J, et al. Role of Th22 Cells in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 2021; 12: 688066. https://doi:10.3389/fimmu.2021.688066.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.